早期流产的诊疗

自然流产尽管很常见，但其处理和预防仍有争议。美国妇产科医师学会（ACOG）2018年11月再次更新了关于早期自然流产的实践公告，归纳了最新临床研究进展[1]。本文结合国内情况，对早期自然流产的处理总结如下。

自然流产的发生率

描述自然流产的英文名词很多，包括early pregnancy loss、early pregnancy failure、spontaneous abortion和miscarriage。跟患者谈话时，美国医务人员常用miscarriage，以避免abortion一词可能带来的误解。医学文献中目前常用early pregnancy loss。早期自然流产指孕12周+6天前发生的各种流产。自然流产一词在我国没有任何争议，本文统一使用自然流产。

大约50%的自然流产由胎儿染色体异常所致，因此，流产的发生率与年龄有很大关系。如果在20-30岁怀孕，流产发生率仅为9-17%；35岁怀孕时，自然流产发生率为20%。到40岁时，自然流产的发生率高达40%；45岁则为80%[1]。如果不采取避孕措施，一生中出现一次自然流产是完全正常的现象。文献报道的自然流产率不等，这与人群和早孕检测方法有关。临床上确诊妊娠后，早期流产的发生率约为10%。

如何确诊早期自然流产

阴道流血和腹痛是流产的常见症状。在妊娠组织物排出之前，确诊早期流产需要血清β-hCG检测和超声检查。孕酮水平的检测对流产的诊疗意义不大，美国不常规检测孕酮。在鉴别早期流产、异位妊娠和葡萄胎时，经阴道超声是最重要的检查方法。经阴道超声采用9MHz的高频率探头，探头接近盆腔各个结构，可以发现宫内和宫旁的细微变化。经腹超声检查的局限性很大，早期妊娠并发症的鉴别不能依赖经腹超声。我们必须充分认识经阴道超声检查的重要性，没有经阴道超声很难开展妇产科工作。

超声结果可受设备、操作技术和患者个体差异的影响。为避免判断失误，美国超声放射医师学会(the Society of Radiologists in Ultrasound)于2012年发布了经阴道超声诊断早期自然流产的新标准（表1）。新标准把顶臀径（crown-rump length, CRL）从5mm升到7mm，把空孕囊的平均内径（mean gestational sac diameter, MSD）从16mm升至25mm。

表1 经阴道超声诊断早期自然流产的标准

如果超声提示但不能确诊早期流产，应在7-10天后复查超声。此外，还应考虑患者继续妊娠的意愿，是否愿意在百分之百确诊之前接受干预。有时超声显示绒毛膜下出血或者胎心过缓，例如孕5-7周时心跳＜100次/分，这些超声征象与流产相关，但不能诊断流产，考虑在7-10天后复查超声。

治疗方法的选择

期待治疗、药物治疗和手术治疗都是有效的治疗方法，各种治疗的长期预后没有明显差异。

对于无急诊手术指征的患者，治疗方法的选择应尊重患者意愿。

1.清宫术

清宫术是传统有效的治疗方法，治疗时间短，术后随访次数少，成功率高达99%。阴道流血严重、血流动力学不稳定以及有感染征象的患者应行急诊清宫术。如有重度贫血、出血性疾病或心血管疾病，也可首先考虑手术清宫。

宫腔吸引术即可达到清宫目的，不必常规使用锐性刮匙。对不全流产(incomplete abortion)或稽留流产(missed abortion)进行清宫时，国内有些医院常用宫腔镜，美国不使用宫腔镜行清宫术。手术并发症很少，子宫穿孔、宫腔感染、宫颈裂伤和麻醉意外偶可发生，宫腔粘连为罕见的远期并发症。为预防宫内感染，推荐术前1小时单次口服多西环素（doxycycline）200mg[1]。

2.药物治疗

米索前列醇（misoprostol）已广泛用于处理各种类型的流产，可以经阴道、舌下或者口服给药。一般来说，大剂量给药的效果优于小剂量给药。单纯使用米索前列醇治疗不全流产也有争议，2013年Cochrane荟萃分析表明，使用米索前列醇与期待治疗相比，并不增加妊娠组织物的排出率[2]。单独使用米索前列醇的方案很多，报道的部分方案如下：

阴道给药方法

NIH方案：米索前列醇800μg置入阴道后穹窿，2～5天后随访，如果流产不完全，再次给予同样剂量。第8天流产仍不完全者，行吸宫术。

单次用药的成功率71％，8天内两次用药的成功率为84％。不全流产和难免流产(inevitable abortion)的成功率为93％，稽留流产的成功率为88％，空囊妊娠的成功率为81％(NEJM 2005;353:761)。

其他阴道给药方案：400μg每4h置入阴道后穹窿，共4次，24h后成功率为70%～90%。

口服给药方案

600μg口服，48h和1周分别随访一次，不全流产成功率为96％(Obstet Gynecol 2005; 106: 540)

400μg口服，3h后重复给药，总剂量800μg，48h后复诊，如果组织物未排出，再给800μg口服，稽留流产和空囊妊娠的成功率为73.6％(Fertil Steril 2006; 86: 956) 

600μg口服，每3h一次，共3次，稽留流产成功率为87.5％(Hum Reprod 2003; 18: 176)

米非司酮（mifepristone）与米索前列醇联合用药也很常用。2018年在新英格兰医学杂志（NEJM）发表的大型RCT肯定了二者联合用药的效果。米非司酮200mg顿服24小时后，经阴道给予米索前列醇800?g，妊娠组织物排出率显著提高[3]。联合用药的方法在中国已经使用多年，所以，很多医生不理解这样的RCT竟能在NEJM发表。我们必须明白，NEJM是为美国医生服务的杂志。因受宗教势力的影响，米非司酮的使用在美国受到很大限制，普通妇产科医生没有米非司酮的处方权。这个RCT是美国医生在美国做的临床试验，为米非司酮的使用提供了证据。ACOG的流产治疗指南也因这一RCT而立即更新。

我国主要使用米非司酮和米索前列醇进行人工流产。第9版本科教材《妇产科学》的给药方法包括米非司酮顿服法和分服法[4]。顿服法是在用药第1日顿服200mg；分服法是将150mg米非司酮分次口服，第1日晨服50mg，8-12小时后再服25mg，用药第2日早晚各服米非司酮25mg，第3日上午7时再服25mg。每次服药前后至少空腹1小时。顿服法于服药的第3日早上口服米索前列醇0.6mg，前后空腹1小时；分服法于第3日服药米非司酮后1小时服米索前列醇。米非司酮和米索前列醇联合使用的方法很多，每个医院也不尽相同。

3.期待治疗

妊娠组织物自然排出的成功率取决于等待时间的长短。经过4周的期待治疗，各种流产的成功率为：不全流产91%、稽留流产76%及空囊妊娠66% (BMJ 2002; 324 :873)。一般来说，患者最多进行8周的期待治疗。关于期待治疗的文献不多。有限的数据表明，期待治疗对不全流产的效果较好，而无症状的稽留流产和空囊妊娠的失败率较高。

期待治疗时，患者可能出现中、重度的阴道流血和腹痛。因期待治疗的结果不易预测，患者常会忧虑。应对患者应进行妥善的宣教，给患者提供止痛药物和医院的联系电话。阴道流血过多时患者需要回医院就诊。如果每小时流血量湿透2大片卫生巾且持续2小时，应考虑流血过多。

妊娠组织物完全排出后，超声显示的子宫内膜厚度一般小于30mm。无症状的患者即使内膜较厚，也不会增加并发症，这些患者不需要清宫手术，继续随访即可。超声检查不便时，可监测尿妊娠试验或者血清β-hCG。

流产处理的其他问题

RhD阴性血型患者可能发生同种异体免疫反应，虽然发生率不高，但后果却很严重。ACOG建议RhD阴性患者使用抗D免疫球蛋白。早孕后期和手术治疗的患者发生同种异体免疫反应的风险更高，应至少给予50?g抗D免疫球蛋白[1]。众所周知，我国目前没有抗D免疫球蛋白，这是中国产科面临的严重问题之一。

有避孕需求的患者可立即使用避孕药物。如果没有宫内感染，可使用宫内节育器（IUD）。可在清宫后立即放置IUD，其脱落率与术后2-6周放置无明显差异[1]。

如果患者希望再怀孕，不需要等待过长时间。妊娠组织物完全排出后1-2周即可同房。延迟妊娠并不能避免下次流产发生或其他并发症[1]。

自然流产发生后，患者自然要问如何预防流产再次发生。很遗憾，目前没有确切有效的预防措施。避免同房、维生素、宫缩抑制剂、β-hCG、卧床休息和孕激素治疗都无确切效果。对于先兆流产(threatened abortion)是否使用孕激素很有争议，Cochrane荟萃分析认为孕激素治疗缺乏证据[1]。

早期流产后一般不需要特殊的实验室检查，除非至少连续发生两次早期流产。不建议在第一次早期流产后检测母体/胚胎染色体和易栓症。只有抗磷脂抗体综合征（antiphospholipid syndrome, APS）与早期流产相关，其他易栓症可能与流产无关。除外APS，抗凝药物和阿司匹林均不能降低易栓症患者的流产风险[1]。

参考文献

Early pregnancy loss. ACOG Practice Bulletin No. 200. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2018;132:e197–207.

Neilson JP, Gyte GM, Hickey M, Vazquez JC, Dou L. Medical treatments for incomplete miscarriage. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 3. Art. No.: CD007223. DOI: 10.1002/14651858.CD007223.pub3. (Meta-analysis)

Schreiber CA, Creinin MD, Artrio J, et al. Mifepristone pretreatment for the medical management of early pregnancy loss. N Eng J Med 2018; 378:2161-70

谢幸、孔北华、段涛主编. 《妇产科学》第9版. 北京：人民卫生出版社，2018. 376