输卵管重复异位妊娠危险因素与临床特点病例对照研究

输卵管重复异位妊娠（recurrent ectopic pregnancy，REP）是指首次异位妊娠（EP）经手术切除或保守性治疗（手术或药物治疗）后，再次发生的异位妊娠[1]。近年来，随着EP发病率的增加，REP作为EP一种远期并发症也相应增加，并严重威胁广大育龄期女性的健康。目前针对这一类特殊患者的文献报道较少，本研究回顾性分析了该类患者的临床病例资料，旨在识别其高危因素和临床诊治特点，进而对REP患者进行及时有效的干预，降低REP风险，最大限度保护患者生育功能。

1 资料与方法

1.1    研究对象    2013年1月2014至12月北京协和医院妇产科共收治EP 706例，排除特殊部位EP（如子宫瘢痕妊娠、宫颈妊娠、宫角妊娠、残角子宫妊娠、宫内外同时妊娠、腹腔妊娠、卵巢妊娠等）后共633例，其中输卵管REP患者共78例（REP组）。按首次EP年龄、婚姻状态、就业状态以1∶1比例匹配的77例同期收治的初次治疗输卵管异位妊娠患者（single ectopic pregnancy，SEP）作为SEP组，其中患者随诊至2016年12月无再次异位妊娠发生。12例REP组患者和7例SEP组患者根据病史、临床表现、血β-hCG、超声检查确诊并行甲氨蝶呤（MTX）治疗，其余病例均依靠术中检查及术后病理确诊。

输卵管REP病例占同期输卵管异位妊娠的12.3%（78/633），距前次异位妊娠中位时间间隔为2年（4个月至10年）。REP组中62例发生2次异位妊娠，13例发生3次异位妊娠，3例发生4次异位妊娠，至少末次异位妊娠在我院诊治。SEP组均为首次发生异位妊娠，并在我院诊治。两组在首次EP年龄、婚姻状态、就业状态相比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2    研究方法    收集所有病例一般信息（首次EP年龄、婚姻状态、就业状态、吸烟史），妇科及生育相关病史（流产史、分娩史、不孕史、盆腔炎性疾病史、盆腔手术史、此次妊娠方式、避孕方式，初次EP治疗方式），末次EP病情（停经时间、临床症状、辅助检查结果、术中情况、治疗方式）。

1.3    统计学方法    数据采用SPSS软件进行统计学分析，两组之间计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用c2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1    危险因素分析    对REP组和SEP组的多个变量进行单因素分析（见表1），其中产次、既往EP手术治疗途径、盆腔手术史在两组间差异有统计学意义。其余变量如吸烟、流产史、盆腔炎性疾病史、不孕史、此次妊娠方式、避孕方式，既往EP治疗方法在两组间比较差异均无统计学意义。根据单因素分析结果，把有显著意义的因素作多因素Logistic回归分析，最终进入Logistic回归模型的因素为未生育、既往EP开腹手术（见表2）。

2.2    临床特点及术中发现    REP组与SEP组在年龄、停经时间、临床症状、治疗前最高血β-hCG值上无明显差异。而REP组术前超声提示附件区直径＞4cm包块较EP组明显减少（P<0.01）。术中发现合并粘连及患病对侧输卵管合并不同程度积水、粘连、伞端闭合、扭曲僵直的发生率明显高于SEP组（P<0.05）。见表3。

2.3    REP治疗方式    REP组78例患者既往治疗方式及末次治疗方式见图1。其中既往异位妊娠行保守性治疗（包括保守性手术和药物治疗）共42例，REP发生在同患侧23例，占54.8%（23/42），发生在对侧19侧，占45.2%（19/42）。

3 讨论

3.1    REP的发病情况    异位妊娠是妇产科最常见的急腹症之一，随着近年来异位妊娠发病率不断上升且有年轻化的趋势，再次发生的异位妊娠也随之增加。目前国内外相关文献较少,多为单中心回顾性病例报告,且纳入病例标准及治疗方法不同，发病率差异较大，国内不同文献报道发生率为7.4%~24.1%。国外文献近年两个大型多中心前瞻性随机对照研究报道发生率为5%~12.5%[2-3]。发生异位妊娠时间间隔亦长短不一，文献报道为3个月至13年，平均间隔为2年。因此，本研究SEP组选取同期本院收治的初次输卵管异位妊娠，并随诊2年无再次异位妊娠发生。结果显示重复输卵管异位妊娠发生率12.3%，两次异位妊娠间隔4个月至10年，与文献报道基本相符。

3.2    REP发生的高危因素    鉴于特殊类型异位妊娠与输卵管异位妊娠的高危因素和发病原因有不同之处，本研究病例纳入标准中排除了特殊类型异位妊娠。REP组与同期随机选取的SEP组患者在首次EP年龄、婚姻状态、就业状态上具有可比性。目前关于REP的高危因素报道不多，结合已知的异位妊娠高危因素，如吸烟、盆腔炎性疾病史、流产史、分娩史、不孕史、盆腔手术史、此次妊娠方式、避孕方式等，最终的多因素分析显示影响REP发病的因素为产次、既往EP手术治疗途径。

我们发现未生育女性较已产及多产女性罹患REP的风险明显增加，这和Skjeldestad等[4]进行的挪威流行病学调查显示结果一致。本研究中既往不孕病史虽在两组中尚未达到差异有统计学意义，但REP组未产女性明显较多，其合并不孕问题及输卵管功能异常的机率较已产女性增加。而无论顺产还是剖宫产分娩的妇女，生育能力能够侧面证实其输卵管的正常功能。另一方面异位妊娠的发生在人群中的比率是一定的，未生育女性的生育需求更大，随着妊娠可能性增加，异位妊娠发生必然有所增加。鉴于我国已实施多年的一胎计划生育政策，已产女性可能会更积极采用一定的避孕措施防止妊娠发生。因此，理论上避孕措施的合理应用可减少非计划妊娠，进而减低REP的发生，Zhang等[5]亦发现避孕套使用可预防REP发病。本研究中宫内节育器和避孕套两种避孕方法在两组间无明显差异，但从结果可以看出两组患者中大多数的性生活无主动避孕措施，抽样对部分未登记避孕措施患者调查发现也仅偶尔采用安全期避孕，提示无避孕措施或无严格避孕措施可能同时增加异位妊娠，甚至REP的发病。此外本资料显示REP最早发生于治疗后4个月，中位时间为2年。理论上异位妊娠治愈后1个月内即可恢复排卵，对于仍留有输卵管且有生育要求的异位妊娠患者，初次发病后是否需要避孕及避孕时长并无确切资料，尚需进一步探讨。

本研究结果显示，既往EP开腹手术操作增加REP的风险，腹腔镜手术反之。这可能与开腹手术视野暴露，组织浆膜层摩擦损伤，增加盆腔组织尤其是输卵管周围的粘连相关，而输卵管粘连，其通畅度和功能受到干扰也正是再次引起输卵管妊娠的主要因素。目前腹腔镜治疗逐渐成为异位妊娠手术治疗的首选途径，其相对微创，出血少，术后盆腔粘连程度及输卵管愈合均优于开腹手术。本研究在REP组和SEP组末次治疗术中情况也发现REP组盆腔粘连情况更为严重，而Li等[6]亦证实，在输卵管异位妊娠术后再次腹腔镜探查并针对盆腔粘连治疗，REP发生率16.2%下降至6.3%。因此选取微创的腹腔镜手术途径，术中细致操作、吸净积血、分离粘连，必要时盆腔内应用防粘连剂，术后有效抗生素治疗，有助于减少REP的发生机率。有文献报道，输卵管异位妊娠后部分切断再吻合术并未明显提高宫内妊娠率，反倒会增加REP的发生[7]。因此，从预防REP的角度，应避免行输卵管吻合术，减少遗留输卵管粘连、瘢痕形成、管腔狭窄等问题的可能。同理，盆腔手术史包括输卵管手术史均可因手术后引起的盆腔粘连或输卵管炎症堵塞而干扰输卵管的功能，从而增加输卵管异位妊娠的可能。

对于其他异位妊娠的危险因素，如吸烟、盆腔炎性疾病史、流产史等，本研究均未发现两组间显著性差异。众所周知，盆腔炎病史、输卵管炎病史是较为明确的初次异位妊娠高危因素，但从本研究结果所示并不是影响REP发生的关键因素，且多数相关临床资料分析亦未发现其对REP发生的影响。但从REP防治角度，积极治疗盆腔炎症，减少首次异位妊娠发生可进而降低REP的发病率。曾有学者提出，异位妊娠保守性治疗会增加同侧REP发病率。但我们的结果显示REP的发生位置与既往患病侧别基本相当（54.8% vs.45.2%），同时DEMETER的前瞻性研究也证实保守性治疗相较根治性治疗并不增加REP的发生[2]。

从上述分析可见REP的防治在初次异位妊娠后较为困难，需要积极防治引发盆腔粘连的相关疾病，避免行输卵管再吻合术，适当避孕，EP手术治疗首选腹腔镜。同时从根源入手，着眼于首次异位妊娠的预防，也是预防REP的重要内容。目前对于初次输卵管异位妊娠治疗后输卵管再评估的必要性及适宜方法仍需更充分的临床证据。

3.3    REP的临床特点    本研究显示，REP组与SEP组在临床表现上基本相同，因此在诊断上应当采用一样的标准。两组病人的停经时间和治疗前最高血β-hCG值虽均未达到差异有统计学意义，但REP组总体均低于SEP组。REP组术前超声提示附件区直径＞4cm包块较EP组明显减少。这些表现可能与REP患者对下次妊娠结局更加关注，REP常更早被发现有关。

REP的诊断并不困难，早期诊断也为更多患者提供保守性治疗的可能。治疗方案的选择既应从临床病情角度严格掌握不同治疗方案的适应证。同时对于REP且有生育要求的患者，还需要评估生育功能保留和再次REP之间的利弊，而不能单纯追求保守治疗。本研究术中发现REP组盆腔粘连及对侧合并输卵管病变的机率明显高于SEP组，更进一步提示盆腔粘连及输卵管病变可能与REP密切相关。

目前关于REP缺少大规模前瞻性研究，且已有的回顾性报道多仅包括手术治疗患者[8-9]。随着对REP的警惕性提高，生育需求及早诊早治使得临床中会更倾向于包括药物治疗的保守性治疗，本研究纳入了药物治疗患者更为合理。本研究为回顾性分析，受回忆偏移和选择偏移的局限。此外SEP组随诊两年，不除外2年以后REP发生的可能。今后的相关研究可进一步设计前瞻性临床干预试验，以帮助探索此类特殊患者最适宜的防治方法。

综上所述，预防重复异位妊娠的措施应从以下几方面入手：（1）预防重复异位妊娠首先要从预防首次异位妊娠开始，针对其危险因素进行早防早治。（2）有过异位妊娠病史且无生育要求的患者，应积极采取适宜的避孕措施，减少意外妊娠次数，从而相应减少重复异位妊娠的发生。（3）首次输卵管异位妊娠的患者若需行手术治疗应尽可能采用腹腔镜手术，并最大限度保留输卵管形态及功能，采取相应措施消除或减轻影响输卵管功能的粘连程度及发生的可能。（参考文献略）