2015ACOG子宫内膜癌临床实践指南（NO.149，更新2005版指南NO.65）（PART 1）

背景

·流行病学

2015年美国将诊断54,879例子宫内膜癌，其中10,170例死于该病。超过79%的子宫内膜癌患者最初确诊时为I期，据报道5年生存率为90%。在美国中位确诊年龄为63岁。高加索妇女发生子宫癌的终生风险为2.81%，而非裔美国妇女为2.48%。与有相似人口学特征的高加索妇女相比，非裔美国妇女非子宫内膜样、高级别肿瘤（II型）更常见，与确诊时具有更高的疾病分期（III期和IV期）相关。

·分类和组织病理学

依据流行病学、遗传学、预后甚至治疗可将子宫内膜癌分为两种类型：1）I型，或称子宫内膜样腺癌，是子宫内膜样最常见的组织学类型，有3/4的病例为此类型；2）II型以透明细胞和乳头状浆液性肿瘤为组织学特征。大多数I型病例诊断时为低级别且病变局限于子宫。I型子宫内膜样腺癌的癌前病变是子宫内膜上皮内瘤变（也称为非典型子宫内膜增生）。目前常用的子宫内膜癌癌前病变命名系统有两种：1）世界卫生组织1994年概要，包括“非典型子宫内膜增生”命名；2）国际子宫内膜协作组开发的子宫内膜上皮内瘤变诊断模式。子宫内膜上皮内瘤变模式越来越被认为应优选，因为它能更清楚地区分不同临床病理学类型以进行不同治疗。当不存在子宫内膜上皮内瘤变时，基于不同的内膜病变复杂程度，子宫内膜上皮内瘤变进展为子宫内膜癌的风险为1%-8%。更新的数据显示，具有子宫内膜非典型增生的妇女19年累积癌症风险为4.6%(95%置信区间[CI], 3.3–5.8%)。然而，子宫内膜上皮内瘤变更有可能进展为癌症，并且在30-50%的病例中发现可能与未诊断的子宫内膜样癌共存。在妇科肿瘤小组（GOG）进行的一项前瞻性试验中，306名在术前活检中诊断子宫内膜上皮内瘤变的妇女未首先进行药物治疗而进行子宫切除术。最终病理发现42.6%有侵袭性癌症。虽然大多数确定为子宫内膜癌的病例是微浸润1级肿瘤，但仍有11%表现为子宫深肌层浸润。子宫内膜上皮内瘤变行保守治疗时，发生子宫内膜癌的19年累积风险为27.5％（95％CI，8.6-42.5％）。

II型癌症被认为是高级别的，并且与I型相比，宫外受累更严重，预后更差。子宫乳头状浆液性癌仅占所有子宫癌患者的10％左右，却占因子宫内膜癌死亡患者的近40％。子宫内膜上皮内癌变被认为是癌前病变。在诊断时，浆液性子宫内膜上皮内癌可能与宫外肿瘤相关，并伴有肿瘤复发，扩散和最终因肿瘤死亡的风险。透明细胞癌组织学类型少见但预后差。癌肉瘤也称为子宫的恶性混合性米勒氏肿瘤，是另一种组织学细胞类型，预后不良，可能代表腺癌的一个亚组。

·无拮抗雌激素

长期暴露于无拮抗的雌激素环境，无论是内源性还是外源性，均与大多数I型子宫内膜癌病例相关。无对照的内源性雌激素暴露发生在慢性无排卵情况下（例如多囊卵巢综合征），有产雌激素肿瘤，以及雄激素在脂肪组织中发生向雌激素的过度外周转化。肥胖与子宫内膜癌发病率增加有关。病例对照研究已经证明，体重指数（BMI）高于25的人群罹患子宫内膜癌的风险线性增加200-400%。评估妇女应用激素治疗（HT）的荟萃分析显示，BMI与罹患子宫内膜癌风险增加密切相关，当BMI大于27时相关性更强且在从未进行激素治疗的女性中明显增强。虽然已报道了糖尿病与子宫内膜癌之间的独立关联，但2型糖尿病和高血压与可能与并发肥胖相关的子宫内膜癌风险增加有关。

全身性的无拮抗雌激素治疗将子宫内膜癌的风险提高20倍，风险与使用持续时间相关。同时给予孕激素降低了这种风险。当孕激素不间断地（至少10天/月）或通过左炔诺孕酮释放子宫内系统（左炔诺孕酮宫内节育器（IUD））持续给药时，风险降低至于不接受HT的妇女相同。然而，在10-14天孕激素疗法中每3个月使用1次雌激素与暴露5年及以上罹患子宫内膜癌风险增高显著相关(优势比, 1.63; 95% CI, 1.12–2.38)，且暴露5年以下表现出风险增加的倾向，尽管这种倾向没有显著统计学意义(优势比, 1.40; 95% CI, 0.82–2.38)。鉴于HT治疗反应的多样性及相关风险，建议医疗保健提供者进行个体化治疗，并已最小有效剂量、最短疗程治疗需要缓解血管舒缩症状的女性。无论年龄大小，继续进行HT的决定应该是个体化的 ，且应基于患者症状及风险-收益比。

·选择性雌激素受体调节剂

许多选择性雌激素受体调节剂是可用的，并且它们作为子宫内膜组织中的雌激素受体激动剂的程度是不同的。尽管他莫昔芬的使用显着降低了乳腺癌和乳腺癌复发的风险，但其使用与子宫内膜癌的发病率增加有关（表1）。然而，他莫昔芬诱发子宫内膜恶性肿瘤和其他组织病理学类型肿瘤的能力似乎在绝经前和绝经后女性中存在差异。在国家外科辅助乳腺和肠道项目预防试验高危女性群体中，49岁及以下群体，他莫昔芬治疗组和安慰剂组子宫内膜癌发病率无明显统计学差异；而对于50岁以上者，接受他莫昔芬治疗患者与接受安慰剂患者的风险比为4.01（95％CI，1.70-10.90）。用于降低乳腺癌和乳腺癌复发风险的雷洛昔芬不会增加子宫内膜癌或子宫出血的风险。被批准用于治疗中度至重度性交痛的欧司哌米芬只有有限的长期安全数据。在接受欧司哌米芬治疗52周的180名妇女中，尽管子宫内膜厚度有剂量相关的平均增加：0.68 mm（30 mg / d）和1.14mm（60 mg/ d），但没有发现子宫内膜增生或子宫内膜癌的病例。

·年龄

年龄也是子宫内膜癌发展的重要危险因素。大多数妇女在绝经后被诊断出来，在50岁前诊断出的仅15％，而在40岁前只有5％。罹患子宫内膜癌的年轻女性更可能合并肥胖和不孕症，并且分化良好的子宫内膜样组织学类型和低分期疾病常见。年轻女性发生子宫内膜癌的最常见危险因素是BMI增加，不孕症和月经周期不规律。在BMI大于35的45岁以下女性罹患子宫内膜癌的风险增加22倍。II型子宫内膜癌在老年，非白种人，多产妇和现有吸烟者中更常见。

·生育特点

与子宫内膜癌风险增加相关的生殖特征包括未产妇，不孕症，初潮早和绝经晚。使用复合口服避孕药、醋酸甲羟孕酮和左炔诺孕酮宫内节育器都降低发生子宫内膜癌的风险。关于与宫内节育器使用相关的子宫内膜癌的风险的数据不太清楚，两项研究表明风险降低，一项研究显示无效。

·吸烟

吸烟与I型子宫内膜癌的风险降低有关，特别是在绝经后妇女中。然而，吸烟与II型子宫内膜癌的风险增加相关。

·遗传易感性

Lynch综合征妇女（以前称为遗传性非息肉性结肠直肠癌）结肠癌、卵巢癌和I型子宫内膜癌的发病风险增加。这种常染色体显性综合征以一种错配修复基因的种系突变为特征，通常为MLH1，MSH2，PMS2或MSH6。根据个体遗传突变，70岁以下罹患子宫内膜癌的累积风险预估从16％到61％不等。50岁前确诊为子宫内膜癌的女性中有近10%伴有Lynch综合征。子宫内膜癌的这种风险在40岁以后显着增加，具有遗传易感性的女性的平均年龄为48-50岁。关于罹患子宫内膜癌的年轻女性是否有更高的Lynch突变率，文献中存在争议。因此，通过使用2004年修改为将子宫内膜癌作为哨兵癌症的Bethesda标准指南，对具有子宫内膜癌的妇女进行遗传风险评估是合理的。

Cowden病是种系PTEN突变的罕见常染色体显性遗传性家族性癌症易感性综合征，与罹患乳腺癌、甲状腺癌和子宫内膜癌的风险增加有关。BRCA基因种系突变与子宫内膜癌风险之间的关联仍有争议。一些研究的结果表明，BRCA突变携带者子宫内膜癌的风险增加可能不是由于突变本身而是由于他莫昔芬的预防性或治疗性应用。因此，对于服用他莫昔芬的BRCA1或BRCA2突变携带者，可考虑子宫切除术降低子宫内膜癌的风险。

·临床表现

子宫内膜癌的最常见症状是异常子宫出血（包括不规则月经和经期出血）和绝经后出血。患有晚期疾病的患者可能具有与晚期卵巢癌相似的症状，如腹部或盆腔疼痛、腹胀、腹胀、早饱感、肠或膀胱功能改变。目前，还没有推荐的常规筛查试验来确定子宫内膜癌。

·手术分期

子宫内膜癌综合手术分期涉及切除子宫、宫颈、附件、骨盆和主动脉旁淋巴结组织，以及盆腔廓清。盆腔淋巴结清扫通常是切除从远侧半髂总动脉、髂外动脉和静脉的前支和内侧支的淋巴组织至深部旋髂静脉穿过髂外动脉处和闭孔神经前的闭孔脂肪垫。主动脉旁淋巴结清扫术是切除下腔静脉远端的淋巴组织，从肠系膜下动脉水平到右侧髂总动脉水平，并切除主动脉和左输尿管之间的淋巴组织，从肠系膜下动脉水平到左中髂总动脉水平。

满意的淋巴结清扫要求从每侧（左侧和右侧）切除组织中有经病理证实的淋巴组织，但没有限定淋巴结的最小数量。因此，一些从术者可以选择选择性淋巴结取样而不是完全切除。回顾性数据表明，进行多部位淋巴结取样的患者较局部取样或不进行取样的患者有更好的生存率。淋巴结取样而不是完全切除的注意事项是淋巴结的检查或触诊尚未被证实是发现阳性淋巴结的敏感方法，仅有小于10%的淋巴结转移患者有明显淋巴结肿大。

尽管有这些明确的手术分期，但是外科医生间就淋巴结清扫程度问题仍存在争议。是否所有患者的主动脉旁淋巴结均需清扫是争议热点。对于转移性子宫内膜癌的淋巴结，主动脉旁淋巴结受累达57-67%。在16-17%的患者中仅有孤立的主动脉旁淋巴结受而无盆腔淋巴结受累。因此，基于选择淋巴结切除术的患者人群，孤立的主动脉旁淋巴结转移的风险范围为1％-3.5％。一些作者建议对所有接受盆腔淋巴结清扫术的患者进行局部的肠系膜下主动脉旁淋巴结清扫术，而另外一些研究者认为仅在那些高风险病理学患者中可能需要主动脉旁淋巴结清扫术。一项前瞻性研究报告说，低级别疾病（即1级或2级子宫内膜异位症，子宫肌层浸润少于50％，肿瘤大小2cm或更小）的患者似乎处于淋巴结转移的低风险，可能不需要系统性淋巴结清扫术; 然而，这项研究依赖于广泛的术中冷冻切片评估，这在大多数医院中可能无法重现。