马彩虹教授谈：子宫腺肌病与不育的诊治策略

由于生育年龄的推迟，越来越多的妇女有流产史，因此许多不孕妇女合并子宫腺肌病，子宫腺肌病患者中，1-14%合并不孕症。研究显示，在一组患子宫腺肌病的足月妊娠妇女中，约50%有不孕史。严重的腺肌病不仅与不孕相关，还可导致自然流产，动物模型中发现子宫腺肌病可导致不孕症。因此，子宫腺肌病与不孕的关系越来越受到关注。

正常情况下，只有在合适的时间，合适的位置，胚胎才能够正常着床。胚胎在着床过程中，一定要先找到一个好的位置，粘附上去，子宫内膜逐渐蜕膜化，细胞基质重塑，胚胎种植，胎盘形成，才能提供胎儿生长发育所需要的养分。MRI显示，在子宫内膜与子宫肌层之间，有一独特的、激素依赖的子宫单位，称子宫连接带，病理光镜下不容易看到此连接带。目前认为，子宫连接带在妊娠方面非常重要，子宫连接带异常可以导致胚胎着床失败，胎盘形成过程中血液缺损或异常，导致产科并发症的发生，因此，这个部位在产科及不孕方面非常重要。子宫内膜侵入到子宫肌层，子宫平滑肌增生，导致子宫腺肌病的发生。子宫腺肌病导致不孕机理包括：1、宫腔扩大，路程延长；2、子宫收缩节律改变。正常子宫肌收缩波速度为1.2-1.7mm/s，频率3-5 waves per minute，在围排卵期，从宫颈到宫底，速度和频率显著提高（排卵时最高），黄体期短而不对称。子宫腺肌病时导致子宫过度运动，影响精子的运送及胚胎的着床。同时，子宫腺肌病子宫腔内微环境改变，胞饮突形成延迟，子宫内膜/肌层血管生长降低，异位内膜上皮环氧化酶表达降低，在位内膜细胞色素芳香化酶表达异常，着床标志物LIF、LIF-R、IL-11等表达降低。

子宫腺肌病合并不孕可能的机制是：1、通过影响子宫肌层改变子宫收缩活动；2、改变子宫内膜的结构和功能；3、子宫内膜容受性相关分子表达异常；4、影响子宫内膜脱模化；5、宫内自由基水平异常。

子宫腺肌病合并不孕症的诊治策略：不孕症的常规筛查包括男方精液常规检查；卵巢储备功能检查；生殖道、输卵管通畅度检查；子宫形态、宫腔形态、子宫内膜检查。卵巢储备功能的评估：1、年龄：绝大部分女性35岁以后卵巢功能开始下降，卵巢窦卵泡数（卵巢内2-9mm的卵泡数）可以评价女性的卵巢功能；2、基础FSH、E2值：FSH>10要高度警惕卵巢功能开始下降，如FSH正常而E2水平升高，预示着卵巢功能开始下降；3、抑制素、抗苗勒氏激素：抗苗勒氏激素不随着月经的卵泡发育而改变，但在各个实验室的检测过程当中，变异很大，抗苗勒氏激素值仅供参考。对卵巢功能的评估，一定要进行综合的评估，如窦卵泡数，不同的彩超医生来看都会有不同的结果。

子宫腺肌病的诊断：1、病理诊断(手术取材/穿刺活检)是金标准，但属于有创操作，对于有生育要求的患者不建议采用。2、盆腔MRI检查：子宫腺肌病在MRI有典型的信号特征，诊断准确性高，但费用较高，属无创操作。3、当患者有症状时，阴道超声诊断子宫腺肌病的价值较高，简单方便，诊断敏感度高。另外，还要注意子宫腺肌病宫腔形态有无改变，与子宫内膜的距离，这是生殖科医生特别关心的问题，尤其是子宫内膜有无病变以及宫腔形态有无改变。3D超声检查能够更好的帮助我们观察，可见子宫结合带缩小，肌层局部回声增强，立体地观察内膜腺体或腺肌瘤与子宫肌层的关系。4、宫腔镜评估子宫内膜的变化，明确是否有炎症、息肉，处理后可改善子宫内膜的容受性，提高妊娠率。

子宫腺肌病合并不孕的治疗：包括药物治疗、保守性手术治疗、药物联合手术治疗、子宫动脉栓塞、高强度超声聚焦消融治疗，辅助生殖技术治疗。对于有生育要求的女性，要选择疗效好的治疗方法。目前，尚不明确将会从哪一项治疗中获益，辅助生殖技术、保守手术的适当时机以及药物治疗或手术治疗是否提高ART的疗效。目前最常采用的治疗方法是GnRH-a，可以降低在位内膜芳香化酶细胞色素P450的表达，减少腹水中免疫因子浓度，医治腹膜炎性因子和局部炎症反应，改善子宫内膜的容受性。

辅助生殖技术在子宫腺肌病合并不孕患者治疗中的应用取得了很好的疗效，多采用超长方案行体外受精-胚胎移植（IVF-ET）治疗，单囊胚移植、单胎妊娠。资料显示，治疗后成功妊娠率可以达到42.6%，早期流产率在11.5%。近期研究我院生殖中心行IVF助孕的子宫腺肌病合并不孕患者，共收集1275个周期，排除内膜异常、输卵管积水、预防OHSS等未移植211周期，纳入数据分析1064周期。子宫腺肌病患者超声下子宫增大呈球形，子宫体积=子宫长径×宽径×前后径×π/6。结果显示：每个周期临床妊娠可以达到36.2%，子宫体积明显小于不孕患者，子宫体积越大，妊娠率越低；应用GnRH-a组的妊娠率明显高于不用GnRH-a治疗组。因此，对于子宫腺肌病合并不孕患者，行IVF前一定建议行GnRH-a治疗。

IVF移植前较小的子宫体积更有利于妊娠，应用GnRH-a治疗子宫腺肌病可显著缩小病灶体积和子宫体积，改善患者不孕症状，提高不孕症患者的临床妊娠率。对于子宫腺肌病合并不孕患者，当子宫体积≥75.62cm3时，建议应用长效GnRH-a治疗使子宫体积缩小至截断值以下。

子宫腺肌病合并不孕患者举例：

病例一、刘XX，36岁，结婚八年未避孕未孕，月经规律，痛经并进行性加重5年。1999年、2004年分别行腹腔镜下左、右卵巢子宫内膜异位囊肿剔除术，术中示双侧输卵管通畅。盆腔检查：子宫后倾，如孕6周大小，质硬，固定，后壁不平，触及触痛结节，左附件区包块5×6cm，与子宫相连，界限不清，固定，轻度压痛，右附件增厚，无压痛。三合诊：双侧宫底韧带增厚、触痛。女方基础血性激素水平FSH10.3IU/L，LH4.3IU/L，E2 95.2pmol/L。B超提示：子宫增大，6.5×6.8×6.8cm，前后壁回声不均，后壁增厚，左侧卵巢探及直径4.0cm、2.3cm的低回声，右侧卵巢内2.3×2.9cm低回声，双侧卵巢各探及2个窦卵泡，子宫内膜厚1.3cm。男方精液化验：73.6×106，活率45%，a级12%，b级19.57%，c级13.76%，d级54.47%。诊断：1、原发不孕；2、子宫内膜异位症-双侧卵巢子宫内膜异位囊肿剔除术后；3、子宫腺肌病。治疗：Gn 450IU起始，Gn 总量4200IU，取卵4枚，子宫内膜厚1.5cm，并见强回声，未行胚胎移植，3枚胚胎冷冻保存。宫腔镜检查子宫内膜增厚，诊刮病理回报：增生期子宫内膜。予GnRH-a3.75mg×6，期间阴道淋漓出血，10月7日第6支GnRH-a3.75mg，10月15日阴道出血，量少，同时伴潮红，多汗。10月18日E2 80.3pmol/L，因不规则阴道出血行诊刮术，病理回报增生期子宫内膜，予黄体酮20mg×7，戊酸雌二醇4mg，仍阴道出血，戊酸雌二醇6mg，出血未减少，又给GnRH-a3.75mg×6，1月9日开始超声检测+血性激素检测，E2>1300pmol/L，予戊酸雌二醇2mg口服，优势卵泡不清，1月18日E2 3138pmol/L，P3.63nmol/L，hCG10000IU肌注。1月20日，E2 719pmol/L，P 9.1nmol/L,1月19日定为排卵日，1月22日胚胎解冻移植，黄体酮40mg/d，移植后30天B超提示宫内胎囊，胎芽，探及胎心搏动。

病例二、毕XX，39岁，未避孕未孕10年。男方精液常规检查正常，既往人工流产1次，药物流产1次，5年前监测排卵+指导同房失败2次。B超提示：子宫增大9.9×9.4×8.9cm，呈球形，后壁明显增厚，回声不均，子宫内膜厚1.0cm，右卵巢各探及2-3个窦卵泡，左卵巢各探及3-4个窦卵泡。诊断：1、继发不孕；2、子宫腺肌病。治疗：GnRH-a 3.75mg×5，应用Gn前子宫6.8×6.5×6.4cm，获卵4枚，常规受精，D3移植2枚胚胎，移植后14天血HCG21.18IU/ml，生化妊娠，剩余一枚囊胚。3个月后超声检查子宫8.1×6.5×7.0cm，建议患者应用GnRH-a，缩小子宫后人工周期+FET，患者拒绝预治疗，行人工周期+FET，移植后10天血HCG<5mIU/ml，失败。FET失败后3月复诊，超声检查子宫体10.0×10.5×9.5cm，呈球形，子宫肌壁增厚，后壁及宫底增厚明显，回声不均，内膜厚0.9cm，回声欠均，双侧卵巢可探及3-4个卵泡。宫腔镜检查+子宫内膜活检：正常宫腔形态，内膜呈增殖期改变。GnRH-a 3.75mg×5，复查子宫9.8×10.4×9.0cm，呈球形，继续GnRH-a 3.75mg×2，Gn前子宫7.7×7.2×7.3cm，子宫内膜0.6cm，取卵4枚，常规受精，D3移植2枚胚胎，移植后30天超声提示宫内孕单活胎。孕39周足月剖宫产一女，健存。

综上所诉，子宫腺肌病合并不孕患者的诊治中，要重视子宫腺肌病与不孕的关系，重视卵巢储备功能的评价，了解助孕技术的价值。GnRH-a的治疗科提高辅助生殖技术成功率，反复失败患者，可建议手术治疗。