宫腔镜技术在子宫内膜疾病诊疗中的拓展应用

    宫腔镜技术自 1869 年 Pantaleoni 首次应用以来，至今已有 100 多年的历史。 特别是 20 世纪 80 年代开始， 专门用于妇科的手术性宫腔镜技术（opera-tive hysteroscopic technique）已逐渐获得国内外妇产科学界的普遍认可和广泛应用， 使大量本来需要剖腹手术或切除子宫但身体条件不能耐受或不愿切除子宫者，在避免剖腹、避免切除子宫的同时，获得了治愈疾病、恢复健康、提高生活质量的机会。 至今宫腔镜手术已可诊断和治疗多种疾病， 如妇女的功能失调性子宫出血、黏膜下肌瘤、子宫内膜息肉、宫内节育器和流产后胚胎组织残留等， 其应用已十分普遍。 但该项技术的发展步伐从未停歇，近年来，不论是诊断性还是手术性宫腔镜， 均又出现了许多令人欣喜的革新， 尤其是在子宫内膜疾病诊疗中的应用不断得到拓展。

1 、子宫内膜病变的宫腔镜诊断新技术—窄带成像宫腔镜技术（narrow-banding imaging，NBI）NBI 于 1999 年 5 月起由日本国家癌症中心医院和 Olympus 公司医学部联合开发。 传统的电子内镜使用氙灯作为照明光，这种被称为“白光”的宽带光谱波长范围为 400～700 nm，不同组织成分因不同的波长呈现不同的颜色。 由于白光下血管和黏膜的色差较小，有时肉眼难以识别。 NBI 系统采用窄带滤光器代替传统的宽带滤光器， 对不同波长的光进行限定，仅留 540 nm 和 415 nm 波长的绿、蓝色两种窄带光波。 由于血液中氧化血红蛋白对 415 nm 和 540nm 的光波吸收最强，NBI 系统发射的蓝光大部分被血红蛋白所吸收，使得血管呈现暗红色，其他组织由于散射呈亮色， 从而增加黏膜上皮和黏膜下血管的对比度和清晰度。 窄带光波穿透黏膜的深度是不同的，蓝色波段（415 nm）穿透较浅，绿色波段（540nm）则能较好地显示中间层的血管 ，从而实现最佳的可见度。 因此，NBI 作为一项新的内窥镜成像技术， 能极好地突出显示黏膜层和黏膜下层的微血管结构，2001 年首先在胃肠道内窥镜诊疗领域得到应用， 显著地提高了胃肠道肿瘤病灶的早期发现和诊断准确性。 目前在咽部、食道、胃部及大肠等器官疾病诊断均有所应用。
       

       然而，NBI 在妇科领域的应用研究才刚刚起步，目前仅见极少数报道。直到 2007 年才由 Farrugia 等首次介绍 NBI 在妇科领域的应用。之后两年的应用研究主要包括用于腹腔镜下腹膜子宫内膜异位病灶的鉴别，以及子宫内膜异位病灶的血管密度评价。由于子宫内膜病变在癌前病变早期即可出现微血管的增生性改变，2009 年 Surico 等首次将 NBI 技术应用于宫腔镜诊断，结果表明，宫腔镜下NBI 可以清晰显示微血管结构， 并可根据异常微血管形态识别病变膜。   2010 年他们又进一步在 209 例异常子宫出血的患者中进行了关于 NBI 和白光在诊断子宫内膜癌及癌前病变的前瞻性对照研究，白光宫腔镜诊断子宫内膜癌的敏感度和特异度分别为 84.2%和99.5%，诊断子宫内膜增生过长的敏感度和特异度分别为 64.9%和 98.8%；NBI 宫腔镜诊断子宫内膜癌的敏感度和特异度分别为 94.7%和 97.9%，诊断子宫内膜增 生 过 长 的 敏 感 度 和 特 异 度 分 别 为 78.4%和97.7%，提示 NBI 具有较高的敏感度和相类似的特异度。 Cicinelli 等同样在 395 例患者中前瞻性研究了NBI 在子宫内膜病变中的诊断价值。 NBI 和白光宫腔镜诊断增生性子宫内膜的敏感度分别为 81%和92%， 诊断慢性子宫内膜炎的敏感度分别为 70%和88%， 诊断低危型增生过长的敏感度分别为 70%和88%， 诊断高危型增生过长的敏感度分别为 40%和60%。 日本庆应义塾大学的 Kisu 等比较了目前宫腔镜传统的白光及白光+NBI 在诊断子宫内膜病变中的价值。 研究对象为 65 例怀疑存在子宫内膜病变的患者， 每位患者均采集了白光和白光+NBI 图像，经计算机随机化处理后，由 4 位有经验的医师在未知临床信息的前提下独立读片。 病理学诊断作为金标准，白光+NBI 组和白光组对子宫内膜不典型增生（atypical endometrial hyperplasia，AEH）或子宫内膜癌的诊断平均敏感度分别为 78.6%和 63.7%，特异度分别为 92.4%和 93.5%，差异均无统计学意义。 国内亦进行了相似的研究，结果显示，NBI 及白光宫腔镜对子宫内膜癌及 AEH 诊断的准确率为 93.7%及84.7% （P =0.000）， 敏 感 度 为 95.3% 及 79.5% （P =0.000），NBI 模式均显著高于白光； 两者诊断的特异度为 92.8%及 87.9%，差异无统计学意义（P=0.096）。Tinelli 等进行了首个多中心的研究，在 801 例门诊患者中，NBI 和白光宫腔镜筛查子宫内膜癌的敏感度是 93%和 81%， 对低危型增生过长的敏感度分别是 82%和 56%， 对高危型增生过长的敏感度分别是 60%和 20%。 虽然以上研究的数据因设计不同而略有差异， 但均证实 NBI 宫腔镜与常规的白光宫腔镜相比具有较高的敏感度和相类似的特异性，这意味着应用 NBI 可避免白光宫腔镜下一些不必要的活检创伤，减少错误取材带来的假阴性率，并提高子宫内膜癌及癌前病变的检出率。 尽管该技术目前尚处于实验研究阶段， 还没有足够的多中心随机对照研究证实其能够改善临床结局， 但 NBI 无疑为我们提供了一个更好的子宫内膜癌早期筛查工具。

2 、子宫内膜病变的宫腔镜治疗应用拓展

2.1   保留生育功能的早期子宫内膜癌治疗模式 子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一， 近年来发病率逐年增高，且发病年龄呈年轻化趋势。 据报道，14%子宫内膜癌发生于绝经前妇女，3%～5%发现于40 岁之前。 在小于 40 岁的子宫内膜癌患者中，约 80%为Ⅰ期病变。 治疗子宫内膜癌的标准方案是全子宫+双附件切除，必要时行腹膜后淋巴结切除术，部分患者术后辅以放疗、化疗等，患者彻底失去生育功能。 由于年轻子宫内膜癌患者多伴有不孕、不育史，超过 60%的 45 岁以下的子宫内膜癌患者为未产妇。 对于有生育要求以及未婚的患者，很难接受子宫切除。 保留年轻的早期子宫内膜癌患者的生育功能及改善其生活质量等问题备受关注。
       

        目前， 成功应用孕激素治疗年轻早期子宫内膜癌患者、保留生育功能的病例报道日渐增多，治疗方法包括口服醋酸甲羟孕酮（MPA）、醋酸甲地孕酮（MA）、左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）以及宫腔镜手术+孕激素治疗等多种方案，由于缺乏随机对照研究， 因而无循证医学依据对治疗的首选药物、最佳剂量、间隔时间或疗程进行规范，对不同治疗方案保守治疗后妊娠率和复发等仍需进一步研究。宫腔镜手术切除+孕激素治疗较单纯应用孕激素治疗可能具有以下优势：一方面，宫腔镜下病灶切除可以从组织学层面判断病灶分级、 是否浸润子宫肌层以及范围等可以帮助确定治疗方案的重要资讯；另一方面，即使不能完全将潜在病灶切除干净，亦可最大限度地缩小病灶，去除大部分的癌组织，从而有助于提高孕激素治疗的效果。 实际上， 手术切除+药物治疗目前已成为多种肿瘤的优选方案。在以往的少数研究中， 已有一些子宫内膜癌患者采用宫腔镜切除+孕激素治疗并成功妊娠的报道。 Mazzon等对 6 例子宫内膜癌患者行宫腔镜手术治疗，切除癌灶及其周围内膜和部分肌层， 术后予口服孕激素治疗 6 个月，完成激素治疗后即尝试妊娠，至今已有 4 例成功妊娠分娩。 Laurelli 等对 14 例早期子宫内膜癌患者行宫腔镜下病灶及浅肌层切除术，术后 4 例患者口服孕激素治疗 6 个月，8 例患者放置曼月乐，12 个月后取出，平均随访 40（13~79）个月，随访期间 3 例患者有生育要求， 其中 1 例已成功分娩。 Yasuda 等报道了 1 例Ⅰa 期子宫内膜癌患者，MPA 治疗 6 周后 ，病灶局限于左宫角部 ，患者强烈要求保留生育功能，因此进行了左侧宫角、卵巢及部分宫壁楔形切除术，术后促排卵并足月妊娠分娩。 必须注意的是， 这种手术仅限于病灶局限于一侧宫腔或近宫角部者，且手术要保证切缘无瘤。 如切除子宫组织多，宫腔形态改变严重，则会影响术后妊娠。
       

       复旦大学附属妇产科医院从 2006 年开始尝试对 6 例有强烈生育要求的年轻早期内膜癌患者进行宫腔镜手术切除+口服 MA 保守治疗，6 例患者均在宫腔镜下行局部病灶切除+孕激素保守治疗 3 个月获得完全缓解。 随访期间每 3 个月复查宫腔镜、经阴道 B 型超声检查（TVB）及核磁共振成像（MRI）。 平均随访时间 21 个月。所有病例随访至今未见复发。6例患者中至今已有 3 例成功妊娠， 其中 2 例足月顺产，1 例妊娠 4 个月。 虽然本临床研究取得 100%的完全缓解率， 但其前提是在严格掌握适应证的基础上。 必须牢记的是，保守治疗并非子宫内膜癌治疗的标准方式，即使是年轻患者。 保守治疗并不能解决所有早期子宫内膜癌病例。 有文献报道，在保守治疗过程中约 24%的患者对高效孕激素无反应， 以致治疗失败；另有一些患者在治疗后复发，甚至进展。 因此，保守治疗期间必须严密监测子宫内膜病变进展情况，一旦病情恶化则立即转标准手术方案治疗。

2.2    AEH 的宫腔镜下诊疗拓展 AEH 现也称子宫内膜上皮内瘤变（endometrial intraepithelial neoplasia，EIN），是子宫内膜增生过长的一种，属于子宫内膜癌癌前病变， 临床上可引起异常子宫出血， 如不治疗20%～52%可以缓慢发展为癌。 长期以来，AEH 的诊断和治疗较为棘手， 尤其是如何把握好治疗的“度”存在诸多争议。
      

       AEH 主要依据组织学诊断 ， 包括子宫内膜活检、刮宫术、负压吸宫术以及宫腔镜引导下活检等。子宫内膜活检、 刮宫术与全子宫切除术后的病理诊断结果相比， 分别存在 22.6%和 13.2%的假阴性率。与刮宫术和内膜活检比较， 宫腔镜手术可以将病灶及其浅肌层和周围组织一并切除送检，有助于 AEH与子宫内膜癌的鉴别诊断， 以及判定子宫内膜癌是否侵犯子宫肌层。 宫腔镜下切除子宫内膜标本可以为临床医生提供更全面、详尽的病理组织学资讯。宫腔镜不但可被用于诊断 AEH，更是治疗 AEH的重要手段。 现今 AEH 的治疗方法包括激素药物疗法、子宫切除术和子宫内膜切除术（transcervical re-section of endometrium，TCRE）。 药物治疗不影响生育功能， 但存在 12.75％～52％的癌变率及 20％～70％的复发风险， 需要长期密切监测、 反复了解内膜状态，且患者心理压力较大，故临床接受性较差。 子宫切除术是 AEH 的根治性治疗，但子宫切除后可能带来性生活质量下降、术后恢复时间长、提前进入绝经期和慢性疼痛等不良反应， 而且子宫切除术有一定风险。 有学者认为，对于多数轻度至中度 AEH 妇女，切除子宫实属治疗过度。 而 TCRE 是一种治疗 AEH和异常子宫出血的微创方法， 可保留子宫且不影响卵巢内分泌功能， 但仍存在一定的癌变风险。 Edfis等对 3 401 例异常子宫出血患者行部分或全部子宫内膜切除。 其中 22 例为 AEH（包括 17 例复杂性AEH，5 例单纯性 AEH）。 6 例子宫切除术后即行全子宫切除术+双侧附件切除术， 其余 16 例术后随访1.5～12 年：1 例失访；1 例为了保留生育功能仅进行了 1 次活检；1 例死于肺癌；1 例死于直肠癌；1 例术后 10.5 年发展为子宫内膜癌， 行全子宫切除术+双侧附件切除术，术后 3.5 年仍存活；11 例未发现内膜异常改变。 复旦大学附属妇产科医院亦报道了 5 例因各种原因无法实施子宫切除术的 AEH 患者，在2000 年 4 月—2001 年 2 月行宫腔镜下 TCRE 治疗，术后每 4～6 个月行 TVB 1 次，例 1～3 于术后 6 个月复查宫腔镜， 刮宫或活检组织常规送病理组织学检查。 随访 36～48 个月，5 例患者均未发现内膜异常改变。 因此认为，将 TCRE 用于治疗 AEH 是可行的，但需要长期随访。
       

        AEH 治疗方案的选择应根据患者年龄、对生育的要求以及身体健康情况等确定。 年龄小于 40 岁者，其癌变倾向低，可首先考虑药物治疗。 年轻而切盼生育者，更应先试用药物治疗，治疗后患者仍有可能妊娠并足月分娩。 而绝经前后的妇女，癌变潜在趋势高于年轻者，多直接采用子宫切除。 对那些不愿切除子宫或合并高血压、糖尿病等严重合并症，年龄过大对手术耐受能力差或估计子宫切除风险较大，并且术后长期随访依从性高的患者，TCRE 治疗 AEH可以作为子宫切除术的一种替代治疗方法。此外，AEH 可以表现为散在及单个灶性病变，也可与子宫内膜腺癌并存。 有数据表明，活检诊断为AEH 的病例中， 高达 42.6%的患者同时存在子宫内膜癌。 因此，对于术前诊刮或子宫内膜活检诊断为AEH 的病例， 如果不是选择全子宫切除术治疗，笔者认为采用 TCRE 时必须取得整个宫腔表面的内膜组织并送病理检查， 从而在确保诊断准确性的同时进行足够的治疗，而不宜采用部分 TCRE，甚至微波和滚球子宫内膜消除术等毁损性手术方式。

3 、宫腔粘连性不孕的宫腔镜下诊疗拓展

       宫腔粘连是子宫内膜的一种损伤性病变， 指各种原因导致子宫内膜基底层损伤，是月经过少、闭经以及继发不孕的重要原因之一。 自从 1894 年首次报道以来， 随着诊断水平的提高和宫内手术比例的增加，宫腔粘连的发生率逐渐升高，通过子宫输卵管造影（HSG）评估其发生率约为 1.5%。 然而由于许多宫腔粘连无任何症状，其真实发生率实际上难以估计。宫腔镜直视下观察是宫腔粘连诊断的最终方式。 约30%的异常 HSG 结果可在宫腔镜下排除或改正。

       目前宫腔镜下进行子宫内膜粘连分解手术仍是宫腔粘连的主要治疗方式。 研究表明，不同程度宫腔粘连患者经宫腔镜下粘连分解后 80%～90%月经量增加， 最终总的成功妊娠率为 60%， 活产率接近40%。 粘连分解术后妊娠率与患者年龄密切相关。

       在年轻（＜35 岁）重度子宫粘连患者中，妊娠率可高达 60%以上，但在≥35 岁的宫腔粘连妇女中，术后妊娠率仅 16%～23%。宫腔镜不仅可通过分解宫腔粘连提高妊娠结局，还可通过局部子宫内膜损伤提高妊娠率。 Barash等曾报道 1 例 29 岁的严重宫腔粘连导致闭经患者，经 6 次宫腔镜手术及激素治疗，均未使子宫内膜情况得到改善。之后在 progyluton 诱导的月经周期的第 8，12，21 天及第 2 个月经周期的第 21 天分别接受了一次子宫内膜活检， 结果其子宫内膜厚度达到7 mm，患者最终接受体外受精（IVF）并成功妊娠。 与此类似的是，许多研究均证实，在重复性植入失败或IVF 患者中， 局部内膜损伤有助于提高胚胎种植及妊娠率。 目前尚不清楚该现象的具体机制是什么，搔刮引起的蜕膜化可能与组胺、树突状细胞等免疫因子或细胞有关， 容受性增加可能与参与植入的一些细胞因子及生长因子分泌增加有关。 值得期待的是，随着子宫内膜容受性机制的进一步阐明，宫腔镜技术在治疗子宫内膜性不孕中的理念有望更加合理，方式更加规范，其临床价值也必将得到提高。

4 、子宫内膜癌细胞腹腔转移问题

        宫腔镜检查是否会增加子宫内膜癌细胞腹腔转移的风险一直存在争议。 最初一些回顾性研究发现，经宫腔镜检查的子宫内膜癌患者， 其腹腔冲洗液细胞学阳性率增加。 但近期的多数研究认为，目前没有证据表明宫腔镜检查增加子宫内膜癌患者腹腔冲洗液细胞学阳性率，或者改变了患者的预后。 实际上， 诊断性宫腔镜技术并不影响子宫内膜癌分期或死亡率。Soucie 等回顾性分析了 1 972 例子宫内膜癌患者的资料发现，不论是否行宫腔镜检查，子宫内膜癌Ⅲ期的发生率和死亡率无明显差异。 因此，宫腔镜引导下子宫内膜活检技术作为目前诊断子宫内膜癌及其癌前病变的金标准， 应被视为一个安全的诊断工具。

       综上所述，随着设备、技术理念的不断创新，以及子宫内膜生理、病理机制的深入研究，宫腔镜技术在子宫内膜疾病中诊断、 治疗的应用必将不断得到拓展。 诊断性宫腔镜技术正呈现出更加敏感而精确的特点， 而手术性宫腔镜技术也朝着微创化和人性化的趋势发展。